放射線防護研究センター 生体影響機構研究グループ
王冰 主任研究員、田中 薫 主任研究員
東京理科大学(学長：藤嶋 昭)理工学部応用生物科学科
森田 明典 助教、池北 雅彦 教授
東大名誉教授 鈴木 紀夫
概要
天然の無機化合物で、血糖値を下げる効果があることが知られている、バナデート*1(酸化バナジウムとナトリウムの化合物)が、極めて強力な放射線防護作用を持つことを世界で初めて発見しました。マウスを使ったX線照射実験において、これまでの放射線防護剤*2では効果がないとされる高線量でも防護効果を発揮することを証明しました。また、放射線防護作用のメカニズムについて、共同研究者の森田らの細胞と分子レベルの研究から、バナデートが放射線感受性の決定要因の一つであるp53*3と呼ばれる物質の活性を低下させ、p53によって引き起こされる正常細胞の急性放射線障害を軽減させることが証明されました。
今後、毒性についての検討や投与量に関する検討を行うことで、放射線被ばく事故での救命やがん治療への応用が期待されます。
本成果は、がん研究の分野でインパクトの大きい論文が数多く発表される米国の雑誌「Cancer Research」の1月1日発行の1月号(70巻第1号)に掲載され、またオンライン版にも公開されています。
背景
放射線は、エネルギー、工業、医学など様々な分野で応用されています。安全対策はとられていますが、放射線を被ばくした場合、特に問題になるのが、放射線に対して高感受性の組織である骨髄や小腸の障害です。骨髄の被ばくによって、造血系の幹細胞が死滅（骨髄死*4）し、死に至ります。また、正常時には細胞を分裂・再生産することによってその機能を維持している腸は、被ばくによって元になる幹細胞に傷害が起こることで細胞の再生産が止まり、機能が完全に停止し（腸死*5）、死をもたらします。
高線量の被ばくから人命を守るため、放射線防護剤*2が開発されてきており、これまでは、マウスを使ったX線照射実験において、骨髄死を起こす線量(8グレイ、以下グレイ＝Gyと示す)を全身照射した場合に効果のある放射線防護剤が存在していました。しかしながら、腸死を起こすような高い線量(12Gy)で防護効果を示す放射線防護剤は発見されておらず、その開発が待たれています。
研究手法と結果
天然の無機化合物であるバナデート*1は、生体内に存在し食物からも摂取している身近な微量元素です。バナデートの放射線防護剤としての効果を調べるために、マウスを、1)防護剤を与えないマウス、2)バナデートを与えたマウス(投与量；マウス体重kg当たり20mg)、3)強い放射線防護効果が知られているピフィスリン-α*6(以下、cPFT-α)を与えたマウス、の3群に分けて、これらに骨髄死を起こさせる線量(8Gy)と、腸死を起こさせる線量(12Gy)のX線を全身に照射し、30日後の生存率を比較する実験を行いました。
結果、8Gy照射30日後の生存率は、防護剤を与えなかったマウスでは約3分の1しか生き残らなかったのに対し、照射30分前にバナデートを投与した群では、その生存率は100％でした。また、比較として用いたcPFTαを与えたマウスでは90％のマウスが生き残りました(図A左)。一方、腸死を起こす線量であり、通常すべてのマウスが死亡する12Gyの照射に対し、バナデートを投与した群では、60％のマウスが生き残りました。cPFTαを投与したマウスはすべて死亡し、放射線防護効果が見られませんでした(図A右)。
図A 3つの照射群の生存率比較。バナデートを投与した群がずば抜けて生存率が高いことが分かった。
病理学的解析について、8Gy照射マウスの骨髄形成不全(図B)、12Gy照射マウスの腸上皮における腺窩(管状のくぼみ)の消失や絨毛(粘膜表層の小隆起)の萎縮について(図C)検討したところ、バナデートを投与したマウスでは、非投与マウスやcPFTα投与マウスよりも病理学的な組織の異常の程度が小さく、生存率を裏付ける結果が得られました。防護効果の指標となる線量減少率(DRF)*7を計算したところバナデートは1.5～1.6であり、これはこれまでに報告されている他の防護剤よりも高い値でした
図B バナデート投与群の方が無処理群、cPFTα投与群に比べX線照射後に生き残った細胞が多い
図C バナデート投与群の方が無処理群、cPFTα投与群に比べX線照射後に腸上皮の腺窩の消失や絨毛の萎縮が少ない
また、バナデートの放射線防護作用のメカニズムについては、共同研究者の森田らの細胞と分子レベルの研究から、バナデートが放射線感受性の決定要因の一つであるp53*3と呼ばれる物質の活性を低下させ、p53によって引き起こされる急性放射線障害を軽減させることによって起きることが証明されました。
本研究の成果と今後の展望
この成果により、マウスを用いたX線照射実験において、放射線防護剤として、バナデートの有効性が極めて高いことが世界で初めて明らかになりました。また、バナデートの防護効果は、p53の活性を低下させ、p53によって引き起こされる急性放射線障害を軽減させることによって起きることが分かりました。バナデートは天然由来の化合物で食物から摂取しているため、安全性は高いと考えられますが、今後、毒性についての検討や投与量に関する検討を行うことで、放射線被ばく事故での救命での利用が期待されます。
この成果の応用として、放射線がん治療への応用が考えられます。治療前にバナデートを患者に投与することによって、正常組織を放射線から守ることができると考えられます。放射線治療において、がん細胞の多くはp53遺伝子が変化し、p53に非依存的に治療される（死滅する）ことが分かっています。つまり、バナデートは、p53によって引き起こされる急性放射線障害を軽減させるため、正常な細胞はバナデートによって守られ、がん細胞はバナデートの存在に関係なく放射線の影響を受けるので、治療効果を損なうことなく、正常細胞を守ることができる可能性があります。今後、このような応用の可能性も含めて実用化に向けた研究を進めます。
用語解説
*1 バナデート(オルトバナジン酸ナトリウム、Na3VO4)
天然の生体微量元素であり、人体内には0.01から200μg(各組織には0.01から1.0μg)が存在し、人は食物から10から60μgを摂取している。
バナデートは、種々の生理的反応を制御する因子の一つであり、抗糖尿病作用などのインシュリン類似作用も知られている。バナデートは、血糖値を下げる効果のあることが動物実験で確認されている。また、バナデートに含まれるバナジウムは、私達に身近なホタテ・アサリ・ヒジキなどの海産物に多く含まれている。
*2 放射線防護剤
大量の放射線を受けてもその障害をできるだけ抑えようと言う目的で開発された薬のこと。
*3 p53
p53のpはタンパク質(protein)、53は分子量53,000ダルトンの意味であり、この蛋白は393個のアミノ酸から構成されている。多彩な生理機能を持ち、DNAが修復不可能な損傷を受けた場合に、細胞の自殺であるアポト?シスを誘導する。一方、多くのがん細胞ではp53遺伝子に変異や発現抑制などの異常が有り、p53阻害剤(バナデート)は、正常細胞のp53を阻害することにより、選択的に正常細胞を守ることが出来る。
*4 骨髄死
2から10Gyの間の線量を受けた動物は、30日以内にその大半が骨髄障害で死亡する。すなわち、造血器官に障害をきたし、血球減少症が起こり、これに伴う感染症や出血で死亡するので、この様式の死亡は骨髄死と言われる。
*5 腸死
10から50Gyの線量を受けた動物は、胃腸障害の症状を示して死亡する。この線量域での被爆の場合、線量の大小にかかわらず3.5から9日の間に死亡することが特徴である。
*6 ピフィスリン-α
Gudkovらによって報告されている(Oncogene,2004,23,3265-3271)p53の阻害剤で骨髄死に有効と言われている。
*7 線量減少率
DRF(dose reduction factor)と略し、防護剤の生物に対する防護能力を表す方法として広く用いる。ある薬剤を放射線と併用して放射線単独の効果を修飾するとき、その併用効果が防護効果を表す時に使用する。併用して単独の場合と同じ効果を得るのに必要な線量を、ある効果を得るのに必要な放射線単独の線量で割ったもので、値が1より大きいときに効果があることを意味する。
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国立研究開発法人 放射線医学総合研究所 企画部 広報課
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