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量子生命・医学部門

重粒子線が生成する活性酸素の可視化に成功~MRIによる画像化~

掲載日:2018年12月26日更新
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PETの新しい活用法統合失調症などの抗精神病治療薬の適切な服薬に利用

独立行政法人 放射線医学総合研究所(理事長:米倉義晴)
分子イメージング研究センター※1
菅野巖センター長、須原哲也グループリーダー、島田 斉研究員
千葉大学(学長:齋藤 康)
医学研究院神経内科 桑原 聡教授の共同研究

概要

抗精神病薬*2の作用に深く関連するドーパミンD2受容体の占有率*3について、陽電子断層法(PET)*4を用いて可視化計測することで、脳内の局所差がないことを世界で初めて明らかにし、PETを用いた脳内の診断が、今後の抗精神病薬開発において有用である可能性を示しました。本研究成果は、英国の精神神経薬理学の有名誌『The International Journal of Neuropsychopharmacology』の2009年6月号に掲載されました。

統合失調症などの治療に用いられるリスペリドン*5などの第2世代抗精神病薬は、第1世代抗精神病薬に比べて、錐体外路症状*6などの副作用の発生頻度が少ないために広く用いられています。一般に抗精神薬の副作用は、薬の特徴や服用量の多さが原因で、大脳辺縁系*7以外の部分に薬が作用する場合に起こると考えられています。つまり、第2世代抗精神病薬は、大脳辺縁系に作用が集中し、それ以外の脳内の線条体*8などには作用しないために、第1世代抗精神病薬に比べて副作用が少ないと考えられていました。しかし、この根拠となる薬の受容体占有率の脳内局所差について、正確な測定ができていませんでした。

薬が作用する部分は、他の部分よりも高いドーパミンD2受容体占有率を示すため、この受容体占有率を調べると薬が作用している部分を判定できます。伊藤らの研究チームは、ドーパミンD2受容体の分布密度が大きく異なる線条体と大脳皮質領域に対してそれぞれの測定に適したPET放射性薬剤*9を用い、健常人において、リスペリドンによるドーパミンD2受容体占有率の脳内局所差を調べました。その結果、第2世代抗精神病薬の受容体占有率には脳内局所差が認められず、大脳辺縁系に作用が集中していないことが明らかになりました。

この成果は、第2世代抗精神病薬の大脳辺縁系に作用が集中するという特徴を否定するもので、むしろ、用量を適切に設定する必要がある可能性を示唆しています。今後の抗精神病薬開発において、PETを用いた客観的な用量設定が臨床試験を加速するものと期待しています。

1.背景

統合失調症などの治療に用いられる抗精神病薬の主要な作用は、主に神経シナプス*10の後シナプスに存在するドーパミンD2受容体の遮断作用です。抗神経病薬のドーパミンD2受容体遮断作用の指標である受容体占有率が70%以上で抗精神病作用を示し、80%以上で主要な副作用である錐体外路症状が出現すると報告がされています(図1)。

このため、抗精神病薬による脳内ドーパミンD2受容体占有率をPETで測定することが薬物治療効果の判定の客観的な指標となり、すでに、種々の定型抗精神病薬(第1世代抗精神病薬)や非定型抗精神病薬(第2世代抗精神病薬)を対象に行われています。リスペリドンやオランザピンなどの第2世代抗精神病薬は、ハロペリドールなどの第1世代抗精神病薬に比べ錐体外路症状などの副作用の発生頻度が少ないとされていますが、この理由として、第2世代抗精神病薬では、線条体よりも辺縁系などの大脳皮質領域においてより高い受容体占有率を示すとする説、いわゆる大脳の辺縁系選択性が提唱*11されてきました。しかし、受容体占有率の脳内局所差の有無についてはいくつかの報告があるものの測定精度の問題もあり、統一した見解は得られていませんでした。

抗神経病薬の用量とドーパミンD2受容体占有率の関係

図1:抗神経病薬の用量とドーパミンD2受容体占有率の関係。抗神経病薬のドーパミンD2受容体遮断作用の指標であるレセプター占有率が70%以上で抗精神病作用を示し、80%以上で主要な副作用である錐体外路症状が出現することから、70%~80%の受容体占有率を実現する抗神経病薬の用量が至適用量となる。

2.研究手法と成果

本研究では、健常人10名を対象に未服薬状態と第2世代抗精神病薬のリスペリドン2mg単回服薬後についてPET検査を実施して、リスペリドン服薬時のドーパミンD2受容体占有率の脳内局所差について検討しました。正確なドーパミンD2受容体結合能を測定するために、ドーパミンD2受容体の分布密度が大きく異なる線条体と大脳皮質領域のそれぞれの脳領域での測定に適したPET放射性薬剤(トレーサ―)である[11C]ラクロプライド(raclopride)と[11C]FLB457を用い、個々の被験者の未服薬状態におけるドーパミンD2受容体結合能をベースラインとして、リスペリドン服薬後のドーパミンD2受容体占有率を計算しました。

脳内各部位のドーパミンD2受容体占有率は、線条体で70%程度、大脳皮質領域で60%程度でした。PET測定の誤差をシミュレーションしたところ、線条体も大脳皮質領域でもドーパミンD2受容体占有率は同等で、受容体占有率に、これまで想定されていたような脳内での局所差はみられないことが分かりました(図2)。

未服薬および抗神経病薬服薬後でのドーパミンD2受容体結合能の 脳内分布とこれらの画像データから計算されたドーパミンD2受容体占有率の脳内分布

図2:未服薬および抗神経病薬服薬後でのドーパミンD2受容体結合能の脳内分布とこれらの画像データから計算されたドーパミンD2受容体占有率の脳内分布。受容体占有率は脳内で均一であり、脳内局所差はないことがわかる。

3.今後の展開

第2世代抗精神病薬は、第1世代抗精神病薬に比べ錐体外路症状などの副作用の発生頻度が少ないとされており、第2世代抗精神病薬における脳辺縁系選択性*9が理由として提唱されていましたが、この結果はこの説を否定しています。

伊藤らの研究チームは、第1世代抗精神病薬の一部の薬剤で、用量設定が必ずしも適切でないものがあることをこれまでに報告してきており、この結果と総合すると、第2世代抗精神病薬で副作用の発生頻度が少ないという事実は、第2世代抗精神病薬における用量設定が、第1世代抗精神病薬に比べてより適切であることが理由であると考えられます。今回の成果は、少ない副作用で治療効果を得るためには、第1世代・第2世代抗精神病薬に関わらず、その適切な用量設定が必要である可能性を示唆するもので、今後の抗精神病薬開発におけるPETを用いた客観的な用量設定など、PETの臨床試験への応用が加速するものと期待されます。

用語解説

*1)分子イメージング研究:

体内で起こるさまざまな生命現象を外部から分子レベルで捉えて画像化する研究のこと。生命の統合的理解を深める新しいライフサイエンス研究分野。本成果に使用したMRI(磁気共鳴画像)装置によるがん治療に関する遺伝子機能発現解析研究もその一分野として行っている。放射線医学総合研究所では、PET(陽電子断層撮像法)およびMRI(磁気共鳴撮像法)装置を用いて腫瘍イメージングや精神・神経疾患など4つの分野について研究を行っている。

*2)抗精神病薬:

従来の定型抗精神病薬を第1世代抗精神病薬とよび、新しく開発された非定型抗精神病薬を第2世代抗精神病薬とよんで分類している。第2世代抗精神病薬は、ドーパミンD2受容体遮断作用に加えてセロトニン5-HT2A受容体などその他の神経受容体の遮断作用も有している。

*3)ドーパミン、ドーパミンD2受容体、受容体占有率:

  • ドーパミン:中枢神経系に存在する神経伝達物質であり、運動調節・認知機能・感情・意欲・学習などに関わる。ドーパミンは脳内の線条体と呼ばれる部位において多く認められる。
  • ドーパミンD2受容体:神経伝達物質の一つであるドーパミンと結合する神経受容体、ドーパミン受容体のサブタイプの一つ。抗精神病薬の主要な作用がこの受容体の遮断作用である。
  • 受容体占有率:脳内の神経伝達を行う部位の一つである受容体への薬物の結合の程度を表す。薬物が受容体に全くないときは0%、すべての受容体に薬物が結合していると100%になる。

*4)陽電子断層法(PET):

Positron emission tomographyの略称。画像診断装置の一種で陽電子を検出することによって様々な病態や生体内物質の挙動をコンピューター処理し画像化する技術。

*5)リスペリドン:

第2世代抗精神病薬の一つ。主に統合失調症の治療に用いられる。

*6)錐体外路症状:

主に大脳の基底核が関与した動作障害を伴う神経学的症状。

*7)大脳辺縁系:

大脳半球の深部にある領域であり、記憶や意欲、情動などに大切な役割を担う。

*8)線条体:

大脳の線条体は終脳の皮質下構造であり、大脳基底核の主要な構成要素のひとつ。運動機能への関与の他、意志決定などにも関わると考えられている。

*9)PET放射性薬剤

陽電子断層法(PET装置)によるがん診断・検査で用いる放射性薬剤。測定したい脳機能の種類に応じて適切な放射性薬剤を選択するが、本研究では[11C]ラクロプライド(raclopride)と[11C]FLB457の二種の放射性薬剤を用いている。

*10)神経シナプス:

神経細胞間で神経情報伝達が行われる神経接合部。

*11)大脳の辺縁系選択性の提唱:

第2世代抗精神病薬では第1世代抗精神病薬に比べ副作用が少ない理由として、Pilowskyらにより1997年に提唱された説。第2世代抗精神病薬では、線条体よりも辺縁系などの大脳皮質領域においてより高い受容体占有率を示すとする説。

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