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量子生命・医学部門

世界初:抗精神病薬のドーパミン生成能安定化作用を発見

掲載日:2018年12月26日更新
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【陽電子断層撮像装置による脳機能研究】
世界初:抗精神病薬のドーパミン生成能安定化作用を発見
-統合失調症の治療効果メカニズムの
客観的解明に大きな一歩-

平成21年11月18日
独立行政法人 放射線医学総合研究所(理事長:米倉 義晴)
分子イメージング研究センター※1(センター長:菅野 巖)
分子神経イメージング研究グループ(グループリーダー:須原 哲也)
脳病態研究チーム 伊藤 浩チームリーダー

概要

陽電子断層撮像装置(PET※2)と高性能PETプローブ※3を用いて、統合失調症の治療に用いられる抗精神病薬※4ドーパミン※5生成能を安定化させる作用をもつことを世界で初めて明らかにしました。抗精神病薬のドーパミンD2受容体※6遮断作用以外に、これまで確認されていなかった作用を人の脳をイメージングすることで発見した画期的な成果です。今後、統合失調症における抗精神病薬の治療効果メカニズム解明や、分子イメージングによる治療効果判定など臨床現場での客観的な指標の確立につながるものと期待しています。

本研究は、文部科学省「社会のニーズを踏まえたライフサイエンス分野の研究開発-分子イメージング研究プログラム-」の一環で行われた、PET疾患診断研究拠点(研究総括独立行政法人放射線医学総合研究所菅野巖分子イメージング研究センター長)の成果です。脳研究など神経科学分野を牽引する米国の著名な雑誌『Journal of Neuroscience』2009年10月28日オンライン版に掲載されました。

研究の背景と目的

統合失調症治療の現状

統合失調症は、10代後半から20代前半にかけて発病することが多い精神疾患で人口の約1%が発症し、幻覚・妄想、刺激に対して感情変化が見られない症状や意欲の減退といった症状を発現します。抗精神病薬はドーパミンD2受容体というタンパクを介した信号伝達を遮断することによって、統合失調症の陽性症状を軽減します。この効果は鎮静剤開発のなかで偶然に見いだされたもので、その後抗精神病作用のある薬物のすべてがドーパミンD2受容体遮断作用を持つことが明らかになりました。現在は70%程度この受容体を遮断すれば抗精神病作用がみられ、80%以上遮断すれば副作用が出現することが分かっています。

しかしながら、治療薬(抗精神病薬)の開発が進む一方で根本的な発症原因や治療薬の作用機序など、統合失調症では脳内で何が起きているかは十分に解明されていません。そのため、臨床現場においては未だに医師の主観的な判断に頼らざるを得ない場面が多く、正確な診断や効果的な治療のために病気を判定する客観的な指標の開発が待ち望まれています。この開発のためのツールとして最も有効なものの一つに分子イメージングの手法があります。

PET疾患診断研究拠点としての放射線医学総合研究所

放射線医学総合研究所(放医研)分子イメージング研究センターは、文部科学省の「社会のニーズを踏まえたライフサイエンス研究-分子イメージング研究プログラム-」のPET疾患診断研究拠点として、平成17年度より分子イメージングの基盤技術の研究開発を行っています。国内随一のPET疾患診断研究拠点として整備した放射性薬剤※7の合成・製造能力は世界トップクラスを誇り、種類・量ともに多様なPETプローブを一日に複数回、しかも人体に投与しても安全な品質を維持しながら提供できるだけの設備と技術を有しています。さらに、放医研の放射性薬剤は標準仕様でも比放射能※8が高く、脳の神経受容体や神経伝達物質の変化を鋭敏に捉えることが可能です。また、分子イメージング研究プログラムでの取り組みの結果、放医研分子イメージング研究センターには、放射性薬剤の製造以外の分子イメージング解析技術なども含めた総合的な研究体制が整備されてきました。

このような放医研の基盤技術を礎に、伊藤らの研究チームは、PET装置と高比放射能プローブを用いて、抗精神病薬による脳内ドーパミンD2受容体生成能変化を計測しました。従来、抗精神病薬の主な作用は神経シナプス※9の後シナプスに存在するドーパミンD2受容体の遮断作用であることが知られています。しかしながら、抗精神病薬が、神経シナプスの前シナプスで行われているドーパミン生成能にどう機能するかついては、十分に理解されていません。これまでヒトにおいて抗精神病薬がドーパミン生成能に及ぼす影響については報告が乏しく、統一した見解は得られていませんでした。

本研究では、放医研で合成・製造した、高比放射能化[11C]DOPA※10と呼ばれるドーパミン生成能測定用PETプローブを用いてPET撮影を行い、抗精神病薬が脳神経シナプスの前シナプスでのドーパミン生成能にどのような影響を与えているのかを検討しました。

研究手法と結果

本研究では、健常人12名を対象に未服薬状態と臨床で広く用いられている抗精神病薬のリスペリドン※110.5~2mg単回服薬の前後で、[11C]DOPAを用いたPET検査を実施し、リスペリドン服薬による脳内の線条体12におけるドーパミン生成能の変化について検討しました。その結果、抗精神病薬の服薬によりドーパミン生成能は一定値に収束する傾向を示しました(図1)。また、服薬前のドーパミン生成能と服薬によるドーパミン生成能変化率との間には有意な負の相関がみられました(図2)。これは、元来ドーパミン生成能が高い人では抗精神病薬の服薬によりドーパミン生成能が低下し、逆に元来ドーパミン生成能が低い人では抗精神病薬の服薬によりドーパミン生成能が亢進することを示していて、抗精神病薬の服薬によりドーパミン生成能が安定化することを示す証拠です。安定化によりドーパミン生成能の変動を少なくすることは、ストレスなどの刺激でドーパミン神経伝達が高まることで統合失調症の症状が悪化することを予防する効果が予想されます。

服薬前と服薬後のドーパミン生成能
図1 服薬前と服薬後のドーパミン生成能

服薬前のドーパミン生成能のばらつきが、抗精神病薬リスペリドン服薬後には一定値に収束する傾向が見られた。(抗精神病薬の安定化作用)

服薬前と服薬後のドーパミン生成能変化率
図2 服薬前と服薬後のドーパミン生成能変化率

服薬前にドーパミン生成能が低い被験者は服薬により生成能が上がる(赤丸)。一方、服薬前からドーパミン生成能が高い被験者は服薬により生成能が下がる(青丸)。

本研究の成果と今後の展開

本研究の結果、抗精神病薬がドーパミン生成能を安定化させるという新しい知見が得られました。抗精神病薬の作用のうち、前シナプスにおけるドーパミン生成能安定化作用を発見した世界初の報告です。この作用は、ドーパミンD2受容体遮断作用と共に統合失調症における治療効果の発現に関与している可能性が考えられます。

今後、統合失調症において抗精神病薬服薬によりドーパミン生成能がどのような影響を受けるかを調べ、臨床的治療効果との関係を検討することにより、分子イメージング手法を新たな薬物治療効果の判定指標とすべく研究を推進します。

また、脳内のドーパミン生成能は各種の認知機能とも関連があることが報告されていますので、抗精神病薬が、ドーパミン生成能への影響を通じて統合失調症の認知機能に及ぼす影響について調べていくことも、今後取り組むべき課題と考えています。

用語解説

※1)分子イメージング

生体内で起こるさまざまな生命現象を外部から分子レベルで捉えて画像化することであり、生命の統合的理解を深める新しいライフサイエンス研究分野。体の中の現象を、分子レベルで、しかも対象が生きたままの状態で調べることができる。がん細胞のふるまいや、アルツハイマー病や統合失調症、うつ病といった脳の病気、「こころの病」を解明し、治療法を確立するための手段として期待されている。放射線医学総合研究所分子イメージング研究センターは、文部科学省委託事業分子イメージング研究プログラムのPET疾患診断研究拠点として研究活動を行っている。

※2)陽電子断層撮像法(positron emission tomography:PET)

レントゲン、CTやMRIと同じ画像診断法の一種で、がんの診断などに用いられる。陽電子を放出する核種で標識した薬剤を注射し、体内から出てくる信号を体の外で捉え、コンピュータ処理によって画像化する技術。

※3)PETプローブ

放射性薬剤※7のうち、陽電子断層撮像(PET)装置を用いての、腫瘍や精神・神経疾患の診断・検査等で用いられるもの。測定したい機能の種類に応じて適切なPETプローブを選択するが、本研究では[11C]DOPAを用いている。

※4)抗精神病薬

従来の定型抗精神病薬を第1世代抗精神病薬とよび、新しく開発された非定型抗精神病薬を第2世代抗精神病薬とよんで分類している。第2世代抗精神病薬は、ドーパミンD2受容体遮断作用に加えてセロトニン5-HT2A受容体などその他の神経受容体の遮断作用も有している。

※5)ドーパミン

中枢神経系に存在する神経伝達物質で、運動調節・認知機能・ホルモン調節・感情・意欲・学習などに関わると言われている。ドーパミンは脳内の線条体と呼ばれる部位において多く認められている。

※6)ドーパミンD2受容体

神経伝達物質の一つであるドーパミンと結合する神経受容体、ドーパミン受容体のサブタイプの一つ。

※7)放射性薬剤

放射性薬剤とは、放射性同位元素で標識された化合物のこと。分子の一部分を、F-18(フッ素18)やC-11(炭素11)など、放射線を放出する核種(放射性同位元素、ラジオアイソトープ)で標識し、代謝や化学反応による放射性薬剤の体内分布の変化を放射線の検出によりとらえる。

※8)比放射能

比放射能とは、ある標識化合物の一定量(μmolまたはμg等)当たりどれだけの放射能(CiまたはGBq等)が含まれているかを示す指標。PETなど分子イメージングの手法で使われる放射性薬剤では、比放射能が高いほど検出精度が向上し、強い生理活性を有する薬剤の標識や生体にごく微量しか存在しない分子のイメージングが可能となる。放医研では世界水準の10~100倍高い比放射能を既に達成している。

※9)神経シナプス

神経細胞間で神経情報伝達が行われる神経接合部。

※10)[11C]DOPA

ドーパミン前駆体であるL-DOPAのC-11標識体。ドーパミン生成能やドーパミン代謝を評価するためのプローブであり、脳内に取り込まれたのちに[11C]ドーパミンとなる。ドーパミン生成能測定用プローブとしては他にF-18標識の[18F]DOPAもあるが、[11C]DOPAでは[18F]DOPAよりも血液中代謝産物が測定精度の劣化に及ぼす影響が小さい。

※11)リスペリドン

第2世代抗精神病薬の一つ。主に統合失調症の治療に用いられる。

※12)線条体

線条体は終脳の皮質下構造であり、大脳基底核の主な構成要素のひとつ。ドーパミンが豊富な部位で運動機能への関与が最もよく知られているが、報酬系の一部で、心地よい感情や意志決定など情動や認知過程にも関わると考えられている。

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