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メラノサイトの増殖・分化に対する放射線の影響に関する研究

掲載日：2018年12月26日更新
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研究内容

マウスのメラノサイトの増殖・分化に対する放射線の影響の機構を明らかにすることを目標に、[1]　無血清初代培養系を用いてガンマ線や紫外線のメラノサイトの増殖・分化に対する影響の機構について明らかにし、また[2]　マウスの毛色に関するコンジェニックマウスを作り、ガンマ線によるメラノサイトの増殖・分化に対する影響の機構をin vivoで明らかにした。

ガンマ線や紫外線による培養メラノサイトの増殖・分化に対する影響の機構の解析

マウスの新生児の背側皮膚より表皮細胞浮遊液を得て、これを無血清培養液で、メラノブラスト、メラノサイト及びケラチノサイトを初代純粋培養することに世界で初めて成功した。純粋培養およびそれらの混合培養を用いてガンマ線によるメラノサイトの増殖・分化に与える影響を調べ、ガンマ線で障害を受けるのはケラチノサイトで、その影響でメラノサイトの増殖・分化が抑制されることを明らかにした。マウスの皮膚に紫外線を照射して約二ヶ月後に形成される色素斑のケラチノサイトは、対照の皮膚由来のケラチノサイトに比べ、無血清初代培養系でメラノサイトの増殖・分化を有意に促進することを明らかにした。これは紫外線で変化するのはケラチノサイトの方で、ケラチノサイトにおけるメラノサイト増殖・分化促進因子産生が高められた可能性を示す。抗体を用いた研究からその因子の本体は、エンドセリン、スティール因子、顆粒球マクロファージコロニー形成促進因子であることを明らかにした。

毛色のコンジェニックマウスのメラノサイトの増殖・分化に対する影響の機構の解析

C57BL/10JHir系統マウスに毛色の突然変異遺伝子を導入し毛色に関するコンジェニックマウスを多数(9系統)、世界で初めて作り、これを用いて、ガンマ線のメラノサイトの増殖・分化に対する影響を調べた。その結果、胎児期に照射を受けた子の腹部や尾端に白斑が高頻度で現れ、この白斑部分にはメラノブラスト・メラノサイトが欠損していることを明らかにした。これは、ガンマ線によりメラノブラストの増殖が抑制されたためと考えられる。さらにメラノブラストの欠損は見られなくても毛球には樹枝状突起を形成していない丸いメラノサイトが多数出現することを明らかにし、それらの効果はマウスの発生の時期に特異的に効くことを明らかにした。また、炭素線でも線量依存的に腹部・尾端白斑を引き起こすことも明らかにしてきた。

研究内容(原著論文目録)

  1. T. Yamaguchi, T. Hirobe, Y. Kinjo and K. Manaka. The effect of chalone on the cell cycle in the epidermis during during wound healing. Exp. Cell Res. 89:247-254(1974).
  2. T. Yamaguchi and T. Hirobe. The effect of chalone on the cell kinetics in the epidermis during wound healing or organ culture. "Biochemistry of Cutaneous Epidermal Differentiation" M. Seiji and I. A. Bernstein eds., Univ. Tokyo Press, Tokyo, pp181-201(1977).
  3. T. Hirobe and T. Takeuchi. Induction of melanogenesis in the epidermal melanoblasts of newborn mouse skin by MSH. J. Embryol. Exp. Morph. 37:79-90(1977).
  4. T. Hirobe and T. Takeuchi. Induction of melanogenesis in vitro in the epidermal melanoblasts of newborn mouse skin by MSH. In vitro 13:311-315(1977).
  5. T. Hirobe and T. Takeuchi. Changes of organelles associated with the differentiation of epidermal melanocytes in the mouse. J. Embryol. Exp. Morph. 43:107-121(1978).
  6. 広部知久:ほ乳類のメラノサイトに対するMSHの効果について。動物学雑誌 87:177-185(1978).
  7. T. Hirobe. Stimulation of dendritogenesis in the epidermal melanocytes of newborn mice by melanocyte-stimulating hormone. J. Cell Sci. 33:371-383(1978).
  8. T. Hirobe. Genes involved in regulating the melanocyte and melanoblast-melanocyte populations in the epidermis of newborn mouse skin. J. Exp. Zool. 223:257-264(1982).
  9. T. Hirobe. Origin of melanosome structures and cytochemical localizations of tyrosinase activity in differentiating epidermal melanocytes of newborn mouse skin. J. Exp. Zool 224:355-363(1982).
  10. T. Hirobe. Effects of actinomycin D and cycloheximide on the differentiation of epidermal melanocytes of newborn mice. Exp. Anim. 32:21-27(1983).
  11. T. Hirobe. Proliferation of epidermal melanocytes during the healing of skin wounds in newborn mice. J. Exp. Zool. 227:423-431(1983).
  12. T. Hirobe. Histochemical survey of the distribution of the epidermal melanoblasts and melanocytes in the mouse during fetal and postnatal periods. Anat. Rec. 208:589-594(1984).
  13. T. Hirobe. Effects of genic substitution at the brown locus on the differentiation of epidermal melanocytes in newborn mouse skin. Anat. Rec. 209:425-432(1984).
  14. Y. Wakamatsu, A. Oikawa, M. Obika, T. Hirobe and K. Ozato. Fish hereditary melanoma cell lines of different degrees of cell differentiation. Dev. Growth Diff. 25:503-513(1984).
  15. T. Hirobe. Genetic factors involved in regulating the melanocyte and melanoblast-melanocyte populations in the mouse epidermis. "Pigment Cell 1985. Biological, Molecular and Clinical Aspects of Pigmentation" J. Bagnara, S. N. Klaus, E. Paul and M. Schartl eds., Univ. Tokyo Press, Tokyo, pp359-367(1985).
  16. Y. Wakamatsu, A. Oikawa, M. Obika, T. Hirobe and K. Ozato. Establishment and characterization of four cell lines derived from hereditary melanomas in Xiphophorus fish hybrids. "Pigment Cell 1985. Biological, Molecular and Clinical Aspects of Pigmentation" J. Bagnara, S. N. Klaus, E. Paul and M. Schartl eds., Univ. Tokyo Press, Tokyo, pp449-456(1985).
  17. H. B. Tamate, T. Hirobe and T. Takeuchi. Effects of the lethal yellow (Ay) and recessive yellow (e) genes on the population of epidermal melanocytes in newborn mice. J. Exp. Zool. 238:235-240(1986).
  18. H. B. Tamate, T. Hirobe and K. Ishikawa Tyrosinase abundance and melanization in skin of neonatal mice with various coat-color genotypes. Str. Func. Melanin 3:44-52(1986).
  19. T. Hirobe. Genetic control of the population size of the melanocyte in the mouse epidermis. Jpn. J. Genet. 62:149-158(1987).
  20. G. Szabo, T. Hirobe, E. A. Flynn and R. I. Garcia. The biology of the melanocyte. "Advances in Pigment Cell Research" J. Bagnara ed., Alan R. Liss, New York, pp463-474(1988).
  21. T. Hirobe. Developmental changes of the proliferative response of mouse epidermal melanocytes to skin wounding. Development 102:567-574(1988).
  22. T. Hirobe, E. Flynn, G. Szabo, M. vrabel and R. I. Garcia. Growth characteristics of human epidermal melanocytes in pure culture with special reference to genetic differences. J. Cell. Physiol. 135:262-268(1988).
  23. T. Hirobe. Genetic factors controlling the proliferative activity of mouse epidermal melanocytes during the healing of skin wounds. Genetics 120:551-558(1988).
  24. H. B. Tamate, T. Hirobe, K. Wakamatsu, S. Ito, S. Shinic substitution at the agouti, brown, albino, dilute, and pink-eyed dilution loci. J. Exp. Zool. 250:304-311(1989).
  25. T. Hirobe and X. Zhou. Effects of gamma-radiation on the differentiation of mouse melanocytes in the hair follicles. Mutation Res. 234:91-96(1990).
  26. T. Hirobe. Selective growth and serial passage of mouse melanocytes from neonatal epidermis in a medium supplemented with bovine pituitary extract. J. Exp. Zool. 257:184-194(1991).
  27. T. Hirobe. Developmental interactions in the pigmentary system of the tip of the mouse tail: Effects of coat-color genes on the expression of a tail-spotting gene. J Exp. Zool. 258:353-358(1991).
  28. Y. Matsuda, T. Hirobe and v. M. Chapman. Genetic basis of X-Y chromosome dissociation and male sterility in interspecific hybrids. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88:4850-4854(1991).
  29. T. Hirobe. Basic fibroblast growth factor stimulates the sustained proliferation of mouse epidermal melanoblasts in serum-free medium in the presence of dibutyryl cyclic AMP and keratinocytes. Development 114:435-445(1992).
  30. T. Hirobe. Control of melanocyte proliferation and differentiation in the mouse epidermis. Pigment Cell Res. 5:1-11(1992).
  31. T. Hirobe. Melanocyte stimulating hormone induces the differentiation of mouse epidermal melanocytes in serum-free culture. J. Cell. Physiol. 152:337-345(1992).
  32. T. Hirobe. Keratinocytes are involved in regulating the developmental changes in the proliferative activity of mouse epidermal melanoblasts in serum-free culture. Dev. Biol. 161:59-69(1994).
  33. T. Hirobe. Effects of activators (SC-9 and OAG) and inhibitors (staurosporine and H-7) of protein kinase C on the proliferation of mouse epidermal melanoblasts in serum-free culture. J. Cell Sci. 107:1679-1686(1994).
  34. T. Hirobe. Effects of γ-irradiation on the yield of mid-ventral white spots in mice in different genetic backgrounds and at different times during development. Mutation Res. 322:213-220(1994).
  35. T. Hirobe. Structure and function of melanocytes: Microscopic morphology and cell biology of mouse melanocytes in the epidermis and hair follicle. Histol. Histopathol. 10:223-237(1995).
  36. H. Ozeki, S. Ito, K. Wakamatsu and T. Hirobe. Chemical characterization of hair melanins in various coat-color mutants of mice. J. Invest. Dermatol. 105:361-366(1995).
  37. T. Hirobe. Hydrocortisone is involved in regulating the proliferation and differentiation of mouse epidermal melanoblasts in serum-free culture in the presence of keratiocytes. Eur. J. Cell Biol. 71:387-394(1996).
  38. S. Fushiki, Y. Hyodo-Taguchi, C. Kinoshita, Y. Ishikawa and T. Hirobe. Short- and long-term effects of low-dose prenatal X-irradiation in mouse cerebral cortex, with special reference to neuronal migration. Acta Neuropathol. 93:443-449(1997).
  39. Y. Hyodo-Taguchi, S. Fushiki, C. Kinoshita, Y. Ishikawa and T. Hirobe. Effects of continuous low-dose prenatal irradiation on neuronal migration in mouse cerebral cortex. J. Rad. Res. 38:87-94(1997).
  40. T. Hirobe, K. Wakamatsu and S. Ito. Effects of genic substitution at the agouti, brown, albino, dilute, and pink-eyed dilution loci on the proliferation and differentiation of mouse epidermal melanocytes in serum-free culture. Eur. J. Cell Biol. 75:184-191(1998).
  41. Y. Hyodo-Taguchi, S. Fushiki, C. Kinoshita, Y. Ishikawa and T. Hirobe. Effects of low-dose X-irradiation on the development of the mouse cerebellar cortex. J. Rad. Res. 39:11-19(1998).
  42. R. Furuya, S. Akiu, M. Naganuma, M. Fukuda and T. Hirobe. The proliferation and differentiation of neonatal epidermal melanocytes in hairless mice of (HR-1 x HR/De) F1 in serum-free culture. J. Dermatol. 25:211-221(1998).
  43. T. Hirobe and H. Abe. Genetic and epigenetic control of the proliferation and differentiation of mouse epidermal melanocytes in culture. Pigment Cell Res. 12:147-163(1999).
  44. T. Hirobe and H. Abe. ACTH4-12 is the minimal message sequence required to induce the differentiation of mouse epidermal melanocytes in serum-free primary culture. J. Exp. Zool. 286:632-640(2000).
  45. T. Kunisada, H. Yamazaki, T. Hirobe, S. Kamei, M. Omoteno, H. Tagaya, H. Hemmi, U. Koshimizu, T. Nakamura and S. Hayashi. Keratinocyte expression of transgenic hepatocyte growth factor affects melanocyte development, leading to dermal melanocytosis. Mech. Dev. 94:67-78(2000).
  46. T. Hirobe. Endothelins are involved in regulating the proliferation and differentiation of mouse epidermal melanocytes in serum-free primary culture. J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 6:25-31(2001).
  47. T. Hirobe, Y. Kawa, M. Mizoguchi, S. Ito and K. Wakamatsu. Effects of genic substitution at the pink-eyed dilution locus on the proliferation and differentiation of mouse epidermal melanocytes in vivo and in vitro. J. Exp. Zool. 292:351-366(2002).
  48. T. Hirobe, K. Wakamatsu, S. Ito, H. Abe, Y. Kawa and M. Mizoguchi. Stimulation of the proliferation and differentiation of mouse pink-eyed dilution epidermal melanocytes by excess tyrosine in serum-free primary culture. J. Cell. Physiol. 191:162-172(2002).
  49. T. Hirobe. Role of leukemia inhibitory factor in the regulation of the proliferation and differentiation of neonatal mouse epidermal melanocytes in culture. J. Cell. Physiol. 192:315-326(2002).
  50. R. Furuya, S. Akiu, R. Ideta, M. Naganuma, M. Fukuda and T. Hirobe. Changes in the proliferative activity of epidermal melanocytes in serum-free primary culture during the development of UvB-induced pigmented spots in hairless mice. Pigment Cell Res. 15:348-356(2002).
  51. T. Hirobe, R. Furuya, S. Akiu, O. Ifuku and M. Fukuda. Keratinocytes control the proliferation and differentiation of cultured epidermal melanocytes from ultraviolet radiation B-induced pigmented spots in the dorsal skin of hairless mice. Pigment Cell Res. 15:391-399(2002).
  52. T. Hirobe, K. Wakamatsu and S. Ito. Changes in the proliferation and differentiation of neonatal mouse pink-eyed dilution melanocytes in the presence of excess tyrosine. Pigment Cell Res. 16:619-628(2003).
  53. T. Hirobe, M. Osawa and S-I. Nishikawa. Steel factor controls the proliferation and differentiation of neonatal mouse epidermal melanocytes in culture. Pigment Cell Res. 16:644-655(2003).
  54. T. Hirobe, M. Osawa and S-I. Nishikawa. Hepatocyte growth factor controls the proliferation of cultured epidermal melanoblasts and melanocytes from newborn mice. Pigment Cell Res. 17:51-61(2004).
  55. T. Hirobe, R. Furuya, E. Hara, I. Horii, M. Tsunenaga and O. Ifuku. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor controls the proliferation and differentiation of mouse epidermal melanocytes from pigmented spots induced by ultraviolet radiation B. Pigment Cell Res. 17:230-240(2004).
  56. T. Hirobe, R. Furuya, O. Ifuku, M. Osawa, and S-I. Nishikawa. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is a keratinocyte-derived factor involved in regulating the proliferation and differentiation of neonatal mouse epidermal melanocytes in culture. Exp. Cell Res. 297:593-606 (2004).
  57. T. Hirobe, S. Takeuchi, E. Hotta, K. Wakamatsu and S. Ito. Pheomelanin production in the epidermis from newborn agouti mice is induced by the expression of the agouti gene in the dermis. Pigment Cell Research17:506-514(2004).
  58. T. Hirobe, K. Eguchi-Kasai and M. Murakami. Effects of carbon ion-radiations on the postnatal development of mice as well as on the yield of white spots in the mid-ventrum and the tail-tips. Radiat. Res. 162: 580-584(2004).
  59. T. Hirobe, S. Takeuchi and E. Hotta. The melanocortin receptor-1 gene but not the proopiomelanocortin gene is expressed in melanoblasts and contributes their differentiation in the mouse skin. Pigment Cell Res. 17:627-635(2004).
  60. T. Hirobe. Role of keratinocyte-derived factors involved in regulating the proliferation and differentiation of mammalian epidermal melanocytes. Pigment Cell Res. 18: 2-12(2005).
  61. T. Hirobe, K. Wakamatsu, S. Ito, Y. Kawa, Y. Soma and M. Mizoguchi. The slaty mutation affects eumelanin and pheomelanin synthesis in mouse melanocytes. Eur. J. Cell Biol. in press
  62. T. Hirobe, K. Wakamatsu and S. Ito. The contents of eumelanin and pheomelanin present in female hairs of recessive yellow mice are greater than in male hairs. Pigment Cell Res. in press
  63. 3.T. Hirobe and H. Abe. Slaty gene affects the formation of melanosomes and other organelles in the mouse epidermal melanocytes in culture. Pigment Cell Res. in press

研究内容(日本語)

  1. 広部　知久「正常メラノサイトの培養」「現代皮膚科学大系　第4巻b　基礎皮膚科学実験法」清寺　真編、中山書店、東京、pp204-207(1981).
  2. 若松　祐子・広部　知久「下等脊椎動物色素細胞」「組織細胞化学の技術―無機物と色素」小川　和朗・中根　一穂編、朝倉書店、東京、pp287-289(1994).
  3. 広部　知久「メラノサイトの増殖・分化に働く外的要因―培養系での解析から」「色素細胞―神経冠からの発生・分化の遺伝子機構から色素性疾患への対応を探る」松本　二郎・溝口　昌子編、慶応大学出版会、東京、pp39-49(2001).
  4. 広部　知久「ほ乳類のメラノサイト」細胞　23:513-518(1991).
  • 再生表皮の細胞増殖に対するキャロンの効果。
  • マウスの耳殻表皮の器官培養に対するキャロンの効果。
  • 培養系での表皮キャロンの細胞分裂およびDNA合成に対する効果。
  • ハツカネズミの表皮における色素細胞の分化について。
  • ハツカネズミの表皮における色素細胞の分化について。
  • ハツカネズミの表皮メラノサイトの細胞分化の研究―MSHによるメラニン合成能の誘導について。
  • 全身照射後のマウス表皮における細胞数およびchalone含量の変化。
  • ハツカネズミの表皮メラノサイトの樹枝状突起形成に対するMSHの効果。
  • ハツカネズミの表皮メラノサイトの細胞分化の研究―MSHによるメラニン合成能の誘導について。
  • ハツカネズミの表皮メラノサイトのメラノソームの形成について。
  • ハツカネズミの表皮メラノサイトの細胞分化の研究。
  • ハツカネズミの表皮メラノサイトの分化のパターンの遺伝的変異について。
  • 照射マウスにおける表皮G1およびG2キャロンの変化。
  • MSHによるハツカネズミ表皮メラノサイトの樹枝状突起形成促進。
  • DBA/1J系ハツカネズミ表皮メラノサイトの分化過程におけるd/d遺伝子の発現について。
  • ハツカネズミの表皮メラノサイトの分化のパターンの遺伝的変異について。
  • マウスの尾の先端の白斑形質を支配する遺伝子。
  • マウスの皮膚の表皮色素細胞におけるAy遺伝子の作用。
  • マウスの皮膚の表皮メラノサイト集団に対する創傷の効果について。
  • マウスの胚の皮膚におけるメラノブラストおよびメラノサイトの分化について。
  • ブラウンマウス(C57BR/cdJ)の表皮メラノサイトの分化について。
  • マウスの表皮において分化するメラノサイトの数を支配する遺伝子について。
  • 再生皮膚におけるマウス表皮メラノサイトの細胞増殖能の発生に伴う変化。
  • 培養したヒト表皮メラノサイトの増殖能の人種間相違について。
  • ヒト表皮におけるメラノサイトとケラチノサイトの相互作用について。
  • マウスの表皮メラノサイトの分化における毛色遺伝子の働きについて。
  • マウス表皮メラノサイトの分化における毛色遺伝子の役割。
  • 皮膚損傷後のマウス表皮メラノサイトの増殖反応の発生に伴う変化。
  • 色素形成異常ミュータントマウスにおけるチロシナーゼ活性、酵素量およびチロシナーゼmRNAレベルの変動。
  • マウスのメラノサイトの分化に対するγ線の効果。
  • 創傷治癒過程のマウス表皮メラノサイトの増殖能を支配する遺伝子について。
  • マウスの皮膚再生とメラノサイト。
  • メラノサイト増殖因子(MGF)によるヒトの表皮メラノサイトの純粋培養。
  • マウス表皮メラノサイトの無血清培養系の確立。
  • マウス表皮メラノサイトのMGFを中心とする増殖促進機構―in vivo, in vitroから。
  • メラニン色素産生における遺伝子の働きについて。
  • マウス尾端白斑遺伝子の発現に対する毛色遺伝子の効果。
  • 無血清培養系におけるマウスのメラノサイトの分化―MSHによる分化の誘導。
  • 無血清培養系を用いたマウス表皮メラノサイトの増殖調節機構に関する研究。
  • マウスのメラノサイトの分化に対するγ線の効果。
  • マウスの表皮メラノサイトの増殖と分化はどのように制御されているのか。
  • マウスの表皮メラノサイトの増殖と分化の制御機構。
  • 発生に伴うマウスの表皮メラノサイトの増殖活性の変化を支配する要因について。
  • マウスのメラノサイトの分化に対する放射線の効果。
  • (HR-1 x HR/De)F1ヘアレスマウスの新生児の表皮メラノサイトの培養系での増殖と分化。
  • マウスの表皮メラノブラストの培養系での増殖に対するプロティンキナーゼCの役割。
  • マウスの表皮メラノブラストの培養系での増殖を制御するケラチノサイトの役割。
  • マウス表皮メラノサイトの培養系での増殖・分化に対するハイドロコーチゾンの効果。
  • 種々の毛色遺伝子を持つマウス体毛中メラニン性状の比色定量法およびHPLC法による分析。
  • マウスのメラノサイトの増殖・分化におけるダイリュート遺伝子の役割。
  • マウスの表皮メラノサイトの増殖と分化の制御機構。
  • 無血清初代培養系でのマウスの表皮メラノサイトの増殖・分化に対する毛色遺伝子の作用。
  • 副腎皮質刺激ホルモンによるマウスの培養メラノサイトの分化誘導について。
  • マウス表皮メラノサイトの増殖・分化に対するアグチ遺伝子の役割。
  • 副腎皮質刺激ホルモンによるマウスの培養表皮メラノサイトの分化誘導。
  • 無血清初代培養系を用いたマウスの表皮メラノサイトの分化機構の解析。
  • 無血清初代培養系での表皮メラノサイトの増殖・分化におけるアグチ遺伝子の役割。
  • マウス表皮メラノサイトの分化におけるピンクアイドダイリューション遺伝子の働きについて。
  • メラノサイト刺激ホルモン受容体によるメラノサイトの分化の制御。
  • 白血病阻害因子による培養したマウスの表皮メラノサイトの増殖と分化の制御について。
  • マウスのメラノサイトの増殖・分化に対する炭素線の影響について。
  • ピンクアイドダイリューションマウスの表皮メラノサイトの無血清初代培養系での増殖・分化活性の発生に伴う変化。
  • 肝細胞増殖因子はマウスの表皮メラノブラスト、メラノサイトの増殖を制御している。
  • マウスの発生およびメラノサイトの分化に対するシリコンイオン線の影響。
  • マウス表皮メラノサイトの増殖・分化におけるスレーティー遺伝子の役割。
  • マウスのメラノブラスト及び胎児、新生児の発生に対するシリコンイオン線の影響。
  • Recessive yellow (e/e)マウスの皮膚・血漿におけるユ-メラニン・フェオメラニン含量の雌雄の差について。日本色素細胞学会第19回大会、横浜、2005.12.
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